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原文作者：Gerd P. Pfeifer 吸菸人群正常肺細胞中突變的發生頻率很高，且這些突變與肺癌細胞類似。令人意外的是，戒菸人群肺部大部分健康細胞的DNA幾乎是正常的。 根據世界衛生組織的數據，全世界約有11億吸菸者，每年估計有180萬人死於肺癌。吸菸引起的肺癌可能需要數十年的時間才會出現，吸菸人群罹患肺癌的風險是不吸菸人群的30倍1。菸草中的致癌成分會造成DNA損傷，通過已知機制引起突變，最終導致肺癌。但關於吸菸最初會對健康肺細胞造成何種影響，人們仍知之甚少。吉田等人2 在《自然》雜誌上發表了一項研究，對從16名個體體內獲得的632個健康肺細胞進行了全基因組測序，並對其突變情況進行了分析總結，納入個體包括兒童、成人、不吸菸者、現吸菸者以及戒菸者。研究人員分析了突變的發生頻率和性質、年齡與吸菸狀況對突變具有怎樣的影響以及這些突變與鱗狀細胞肺癌的相關性。 《自然》論文：Tobacco smoking and somatic mutations in human bronchial epithelium 研究人員從肺組織中分離出細胞（圖1），然後進一步分離出一種名為「基底細胞」的上皮細胞（這種細胞具有自我更新的能力）。他們將單個細胞培育成細胞集落，從而能夠確定原始細胞的DNA序列。該研究的局限之一是，儘管研究人員獲得了數百個單細胞的基因組序列，但每個吸菸狀態組別中的個體數量相對較少。研究作者報告稱，單核苷酸（點）突變的數量隨著年齡的增長而增加——平均每增加1歲，每個細胞中就會多出22個點突變。 ... 圖1 | 正常人肺細胞中的基因突變情況。吉田等人2分析了非吸菸者、現吸菸者和戒菸者健康肺組織中的DNA突變情況。a，利用活檢取得的肺組織，研究人員確定了單個細胞的全基因組序列。b，不吸菸者的細胞幾乎沒有突變。相比之下，現吸菸者肺細胞大部分都攜帶大量的突變（灰色；顏色越深表示突變越多），且這些突變都具有典型特徵。與不吸菸者相比，吸菸者中同一個體不同細胞間的突變差異更大。令人驚訝的是，研究人員發現6名戒菸者中有5名肺組織中較多細胞（20-50％）僅攜帶很少量的突變，且幾乎沒有與吸菸相關的突變特徵。這些細胞如何產生仍是一個謎——吉田等人推測它們是來自於一個迄今未知的幹細胞群體。 但是，即便是已經戒菸的人，相比非吸菸者，其單個細胞平均也增加了2330個突變，現吸菸者中這個數字是5300，這證明吸菸確實會導致突變的發生。此外，吸菸者的基因組還發生了廣泛的其他類型的突變，例如插入或缺失突變。吸菸者中同一個個體不同細胞中的突變數可能相差十倍，非吸菸者中這種細胞間差異則小得多。細胞暴露於致癌物質時所處的細胞周期階段，可能會影響DNA複製前DNA損傷的修復情況，這或許能解釋吸菸患者細胞間突變數量差異為何如此明顯。 吉田及其同事使用先前開發的算法，對單個細胞中發生的突變進行了分析，主要關注可能發生的所有類型的序列改變（例如，DNA鹼基中的腺嘌呤突變為胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶），同時還對突變鹼基對前後相鄰的鹼基進行了記錄。這種分析方式可以發現突變的特定模式，即突變特徵，我們常常用其對腫瘤細胞基因組進行表征3。作者報告稱某些突變特徵的數量隨著年齡的增長而增加，似乎不受吸菸的影響。比如5-甲基胞嘧啶（一種修飾後胞嘧啶）中的氨基丟失從而變為胸腺嘧啶，這是一個自然過程。在所有標本中，最常見的突變特徵富含胞嘧啶-胸腺嘧啶和胸腺嘧啶-胞嘧啶。該特徵的數量隨著年齡的增長而增加，且在有吸菸史的人中更常見。這些突變背後的發生機制，我們仍不得而知。最常見的與吸菸有關的突變特徵包括鳥嘌呤-胸腺嘧啶突變，大部分吸菸相關肺癌中也富含此類突變特徵4-7。在所有腫瘤中，肺癌可以說是突變頻率最高的腫瘤之一了8。然而，目前大家公認只需存在少量促腫瘤（驅動）突變，單個細胞就可以發生惡性增殖。考慮到吸菸者健康上皮細胞中突變負荷很高，且存在特定與吸菸相關的突變特徵，吉田及其同事進一步探究了這些突變是否影響了與腫瘤生長相關的關鍵基因。他們確實發現細胞在關鍵基因中發生了突變，例如TP53和NOTCH1基因，這些是鱗狀細胞癌的驅動突變。與非吸菸者相比，這些驅動突變在吸菸者的肺細胞中更為常見。部分細胞甚至攜帶多達三個驅動突變。但是，我們不知道人類肺癌發生究竟需要幾個突變（以及具體突變的組合）。他們在同一個體的多個細胞中發現了特異的TP53突變，表明這些突變發生得較早，或者攜帶該突變的細胞發生增殖，又或兩者皆有——就像陽光照射下健康人的皮膚細胞一樣9。與不吸菸者相比，戒菸者罹患肺癌的風險更高，因為其細胞突變負荷較大且大多數肺細胞中存在吸菸相關的突變的特徵（類似現吸菸者的突變特徵）。儘管戒菸者罹患肺癌的風險很高，但其風險仍低於現吸菸者，具體的風險降低程度取決於戒菸時間的長短1。這種現象的原因很難解釋。然而，也許吉田團隊最令人意外的結果能為我們提供一點線索：6個戒菸者中有5個肺組織中有20％至50％的細胞突變負荷較低，這些細胞與同年齡的非吸菸者的健康肺細胞類似（圖1） 在戒菸者肺組織中，這些接近正常的細胞的吸菸相關突變數量較少。而且，與戒菸者的高度突變的細胞相比，這些接近正常的細胞的端粒更長；端粒位於染色體的末端，其長度隨著每次細胞分裂縮短。因此，端粒長表明這些細胞沒有經歷許多次細胞分裂。研究人員推測這些細胞可能是由原先處於休眠（靜止）狀態的幹細胞分裂產生的。這種幹細胞是新近提出的，到底是否存在於人肺中尚不清楚。 DNA損傷可在DNA複製過程中產生突變。因此，如果在人類肺部中存在大量未分裂的幹細胞，即使暴露於致癌物質，如果在不分裂的情況下修復DNA損傷，那麼此類細胞也許可以避免引起突變。但是，由於對這些假定存在的長壽命幹細胞以及人肺中不同細胞類型的壽命缺乏了解，我們很難解釋戒菸者體內幾乎沒有突變的細胞到底發生了什麼。 為何戒菸者仍然有相當一部分高度突變細胞能高度增殖，至少在體外培養中如此？戒菸後的許多年裡，任何在增殖過程中暴露於致癌物質的短壽命細胞都應該消失了。於是問題來了，肺中是否存在長壽命已分化細胞，它們本身攜帶大量突變負擔；以及考慮到肺細胞的可塑性（改變細胞性質），這些細胞是否可以恢復增殖10。未來的挑戰將是了解這些現象背後的細胞生物學機制。或許有一天，我們將開發出增加戒菸者體內近正常肺細胞數量的方法。 吉田及其同事的研究讓我們進一步了解了菸草對人肺正常上皮細胞的影響。它揭示了戒菸如何在分子層面保護肺組織，並提出了許多值得進一步研究的有趣問題。

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